Especialistas del CONICET, bajo la dirección de Javier Girardini, investigador del Consejo en el Instituto de Inmunología Clínica y Experimental de Rosario (IDICER CONICET-UNR), identificaron un mecanismo que colabora con el desarrollo de tumores agresivos. El estudio, publicado en Frontiers in Molecular Biosciences, demostró, en un modelo experimental de cáncer de mama, que el aumento en los niveles de expresión de la proteína AKR1B1 favorece el desarrollo de metástasis.

FOTO: De izquierda a derecha: Nabila Cocordano, Javier Girardini, Carla Borini Etichetti y Evelyn Arel Zalazar.

La proteína AKR1B1, codificada por el gen homónimo, es una molécula que participa en la vía de los polioles, responsable de la transformación de la glucosa en fructosa, razón por la cual ha sido estudiada por su relación con la diabetes. Sin embargo, hasta el momento, poco analizada en relación al cáncer.

La investigación demostró, además, que la expresión de AKR1B1 se encuentra reprimida por la proteína supresora de tumores p53. En el marco de este trabajo, propusieron que en células normales (no tumorales) los niveles de AKR1B1 se mantienen bajos debido a la represión ejercida por p53. “Aunque no podemos descartar que existan otros mecanismos capaces de mantener bajo control la expresión de AKR1B1, la regulación por parte de p53 es de gran relevancia ya que su función como supresor tumoral se encuentra eliminada o bloqueada en la mayoría de los cánceres humanos. Nuestros resultados sugirieron que es necesario mantener los niveles de AKR1B1 bajo estricto control, para prevenir el desarrollo de células tumorales agresivas”, afirma Girardini.

Una vez puesta en marcha la presente investigación, “confirmamos dicha hipótesis, demostrando que el aumento descontrolado en los niveles de AKR1B1 contribuye al desarrollo de tumores y de metástasis; y nos llevaron estudiar el efecto de esta proteína sobre el metabolismo celular”, destacó el científico.

En relación a los mecanismos que vinculan el aumento en los niveles de AKR1B1 con la proliferación de células tumorales agresivas, el investigador explica: “Descubrimos que AKR1B1 afecta otros aspectos del metabolismo celular como la función de mitocondrias y metabolismo de lípidos, lo que da pistas sobre cuáles son las alteraciones que favorecen el desarrollo de metástasis”.

De acuerdo con Girardini, estos descubrimientos ubicarían a AKR1B1 como un potencial blanco terapéutico para el tratamiento de tumores, a través de fármacos que inhiban la actividad de la proteína. Además, la detección de altos niveles de AKR1B1 podría ser utilizada como biomarcador, para la identificación de tumores con mayor riesgo de metástasis, aumentando las posibilidades de un diagnóstico más preciso.

El investigador explica que las células tumorales tienen un enorme requerimiento de nutrientes para sostener altas tasas de proliferación, y por ello reprograman su metabolismo con el objetivo de optimizar la obtención de energía y la biosíntesis de masa celular. Esta asombrosa plasticidad puede ser también su punto débil ya que dependen absolutamente de las alteraciones metabólicas que han generado. “Nuestra idea es encontrar una especie de Talón de Aquiles de los tumores, a partir de comprender cuáles son los circuitos metabólicos específicos de las células tumorales de los que depende su supervivencia. Así podríamos bloquear estos circuitos e interrumpir el desarrollo de los tumores”, asevera Girardini.

En este sentido, el investigador subraya que han iniciado un proyecto con el laboratorio de Guillermo Labadié, investigador del Instituto de Química Rosario (IQUIR, CONICET – UNR), para generar nuevos inhibidores de AKR1B1 y probar su potencial antitumoral en modelos in vivo de cáncer de mama Triple Negativo, subtipo de gran interés debido a su mal pronóstico y a la falta de opciones para su tratamiento.

Cabe destacar que el grupo de investigación que dirige Girardini trabaja hace varios años en el estudio de mecanismos de agresividad tumoral asociados a la vía de p53.

Actualidad del estudio

Aunque el trabajo se encuentra todavía en una etapa experimental, los resultados muestran que la inhibición de AKR1B1 podría eventualmente utilizarse como terapia antitumoral. “Los avances en investigación indican que nos dirigimos hacia un escenario de terapia personalizada, con el uso de combinaciones de fármacos racionales. Para ello, va a ser necesario contar con una diversidad de drogas diseñadas para actuar sobre blancos moleculares específicos. En este sentido, esperamos aportar con estrategias de inhibición en el caso de tumores que sobre expresan AKR1B1", afirma Girardini.

Aunque los estudios hasta ahora se concentraron en cáncer de mama triple negativo, el equipo de investigación cuenta con datos preliminares que sugieren que el aumento en los niveles de AKR1B1 podría favorecer la progresión tumoral también en otros tipos de cáncer. “Este es un punto clave en el tratamiento de esta enfermedad, porque aunque está claro que cada tejido tiene sus características particulares que influyen sobre los procesos oncogénicos, las evidencias experimentales indican que muchos de los mecanismos troncales se presentan en diferentes tipos de tumores”, señala el científico.

La inactivación de la vía de p53 es un ejemplo de este fenómeno, ya que las mutaciones en el gen de p53 constituyen la alteración más frecuente en el cáncer y se encuentra en prácticamente todos los tipos de tumores, aunque en distinta proporción. Esto permitiría que algunas terapias diseñadas originalmente para un tipo de cáncer puedan utilizarse en otros tipos. Esta aproximación da lugar a lo que se conoce como terapias agnósticas, las cuales están basadas en el perfil genético o proteico de un tumor, independientemente del tejido de origen.

Equipo de investigación:
IDICER (CONICET – UNR): Dra. Carolina Di Benedetto (Actualmente investigadora de la UCSF, USA), Lic. Nabila Cocordano, Lic. Evelyn Arel Zalazar, Dr. Mauricio Menacho Márquez, Dr. Javier Girardini (Director del proyecto).
IFISE (CONICET – UNR): Dra. Carla Borini-Etichetti.
UEM-IBR (CONICET – UNR): Lic. Alejo Cantoia, Dr. Germán Rosano.
Universidad de Reggio Emilia: Dr. Silvio Bicciato.

Referencias bibliográficas:
The p53 tumor suppressor regulates AKR1B1 expression, a metastasis-promoting gene in breast cancer. Di Benedetto C, Borini Etichetti C, Cocordano N, Cantoia A, Arel Zalazar E, Bicciato S, Menacho-Márquez M, Rosano GL, Girardini J.
Front Mol Biosci. 2023 Sep 14;10:1145279.

DOI: 10.3389/fmolb.2023.1145279. eCollection 2023.

Por Andrea Guereta - Comunicación Institucional CCT CONICET Rosario